正是对上述意义有了深切的理解，申时行更不能无愧于中，因为他所尽的心力，并未达到预期的效果，这有事实为证：1586年的新秋，二十三岁的皇帝降下谕旨，说他早晨起床后突然感觉头晕脑胀，需要停止早朝和出席经筵、日讲；而且所谓停止，又无时日的限制。十二个月以后，这头晕脑胀，又妙地重复出现。更令人感到不安的是，皇帝刚刚说完精力不支，宦官却传出了万岁爷爷在紫禁城内骑马驰骋的消息；接着又有人说他试马伤额，不想让廷臣看见。消息传开，礼部的一位官员就奏上一本，规劝皇帝保重玉体，并注意他身为天子的职责。不想一波方息，皇帝又来一套不能临朝的谕旨，据他自己说，其原因乃是心中火气过旺，服用凉药，凉药压火抵于足部，发生痒，因之搔破皮肤，行走不便。然而与此同时，宫内却又传出皇上饮酒过多，夜间游乐过度，与妃嫔交往过切如此等等的消息。

这自然会使申时行感到伤心。他曾写信给朋友诉苦，说他处于无可奈何的境地。他还写诗责备自己的无能：“王师未奏康居捷，农扈谁占大有年?衮职自惭无寸补，惟应投老赋归田!”意思说军队没有打胜仗，农民没有享丰年之福，可见他自己位居高官，对国事毫无贡献，自应退休，返里归乡。然则申时行并不真是一个容易灰心的人。在发完牢骚之后，他仍然抖擞精，继续执行他首辅的职责，摊开奏本，用楷书端端正正地写上，请求陛下以社稷为重，保养玉体，但是经筵决不可长期停止，太祖洪武皇帝，经筵讲到七十岁仍然坚持不息。他同时又和朋友通信，指出局势艰难，“上下否鬲，中外睽携，自古国家未有如此而能久安长治者”。

申时行是一个富有现实感的人，他懂得为臣之道。如果皇帝说他的问题在脚痒，首席大学士就一定要相信这问题在脚痒。更应该欣幸的是，皇帝陛下竟用了这么多的语句细诉他的困难，这就不失为可喜的现象。所以看来皇帝的病源不深，早朝和经筵不致耽搁太久。好在新的讲官和展书官都已派定，只要皇帝能够出席，经筵可以立即继续举行。而且他还考虑，如果皇帝觉得早起困难，则不妨把早朝和经筵的时间稍稍推迟。这些问题都属于可以通融之列。

申时行之被任为首辅，似为一串意料之外的机缘所促成。

1582年张居正逝世之后，继任者为张四维。但是不出一年，第二位张阁老的父亲也不幸去世。当时自然不能再来一次“夺情”，张四维只能离职丁忧。在此离职期间，申时行代理首辅。但是张四维本人在居丧将要满期的时候又突然患病，而且一病不起。以前较申时行资深望重的大学士马自强和吕调阳也已病死，这样，命运就把资格最浅的大学士申时行推到了最前面。

1587年，申时行官居首辅已四年。他自称未老先衰，其实精力正旺。他的父母去世多年，所以没有丁忧的顾虑。他为人温和谦让，没有几位前任那种趾高气扬的姿态。王世贞所作《内阁首辅传》称他“蕴藉不立崖异”，就是说他胸中富有积蓄，但是不近悬崖，不树异帜。这一评价在恭维之中寓有轻视的意味。而申时行的温和谦让，却也始终没有能使他能在政治风浪之中置身事外。他以后被卷入争端，进退维谷，直到提出解呈十一次之多，才能奉准退休。

申时行由张居正的推荐而入阁，表面看来，这一点对他关碍不深，因为1582年前后，在中枢出任要职的几乎全部为张居正的私人。申时行和张四维不同，他以才干取得张居正的信任，而不是以谄媚见用。在张居正死后，他承认张居正的过错，但并不借此夸大前任的过失，作为自己执政的资本。其间差异既为同僚所深知，也为皇帝所了解。

申时行和其他绝大多数的大学士一样，出身于政府中执掌教育和文墨的部门。1562年，他在二百九十九名殿试及第的进士中名列第一，即得中状元，并按例授翰林院修撰。此后他在翰林院任职达十五年，官至侍读，并升转兵部及礼部侍郎，在职仅七个月，即被命为大学士。他和张居正、高拱一样，未曾就任北京以外的官职。