1988年，加入TVB当劲歌金曲主持，演出首部电影三人世界。并以此片获提名香港电影金像奖最有前途新人奖，同年11月推出首张个人EP唱片“周慧敏”。即获得白金唱片成绩！1989年，获得香港电台十大中文金曲最有前途新人奖优异奖，并主持香港电台电视部年青人时事节目摩登时代。

1990年，首次演出电视剧成多栖艺人，推出首张大碟《周慧敏VivianChow》。1991年，辞退电台工作，全线向歌唱和演戏发展。加盟宝丽金唱片公司，推出大碟《ALongandLas挺Love》。

1992年，获选为商业电台十大健康形象艺人。推出广东唱片《EnnlessDream》及《冬日浪漫》。同年成为台湾福茂唱片新人，成功开拓台湾市场，首张国语唱片《流言》总销量冲破30万张。

1993年，以电视剧《大时代》获壹电视大奖最受欢迎艺人第三位（女艺人第一位），被音乐杂志100分选为最受欢迎女歌手。另外，获选为新城电台劲爆女歌手铜奖，广东唱片《最爱》得白金佳绩。发行首张日语版大碟《纯爱传说》，正式登陆日本乐坛，同年获得日本电视台NHK最受欢迎外国女歌手奖。1994年，广东唱片与国语唱片销量冲破八白金，为个人歌唱事业一大突破。在台湾举行4场巡回演唱会，举行4场香港“周慧敏美的化身94”演唱会，被日本传媒选为最受欢迎香港女歌手。

1995年，获选为无线电视十大劲歌金曲94新一代杰出表现女歌手银奖，与王菲、林忆莲被日本乐评人选为亚洲流行女歌手，被中国选为最受欢迎十大演员。在日本推出首张日文细碟，及后与日本歌手吉田荣作合唱日文歌《今を抱きしめて》（中译作《如今想拥抱》），并收录在国语碟“处处留情”中。

1996年，推出最后一张粤语唱片《热敏》及最后一张国语唱片《时间》，推出首张国语精选唱片《敏感地带》，在互联网内华人女星网页周慧敏网页数量登榜首位置。1997年，推出第二张日文细碟《我想见你》，亦是她本人最后一张唱片。当年获选为十大网络之星，华人明星中排名第一；11月在美国登台时宣布休息，不再接工作。